1936年12月12日清晨5时30分，震惊中外的“西安事变”爆发。张学良、杨虎城等部扣留前往西安的蒋介石，企图通过兵谏“促其反省”，达到“救亡主张贯彻，有济于国家”之目的。

西安事变爆发时，孔祥熙任南京国民政府行政院副院长兼财政部长，事变发生后，他以行政院副院长代理院长职务，与何应钦并肩成为南京政府的两大实权人物，孔掌行政，何掌军事。但在如何解决西安事变问题上，他们态度则完全相反，孔主张“和谈”，态度十分坚决，认为无论如何皆不能打；何主张“讨伐”，以兵压西安营救蒋介石。这样，南京政府内形成两大派别：主和派和讨伐派。主和派的中心人物，除孔祥熙外，还有宋美龄和宋子文，但宋美龄当时并不是中央委员，不能在中央会议上发表意见，而宋子文则始终未有出席国民党中央会议的机会，只能一直在会外进行活动。因此，实际上能够在国民党中央会议上说话的主和派核心人物只有孔祥熙一人。

在事变的整个过程中，孔祥熙始终留在南京，频繁活动，多方努力，自始至终坚持和平解决西安事变，千方百计营救蒋介石的立场，为西安事变的和平解决做出了一定的贡献。他灵活运用各种手段斡旋各方，蒋介石最后终于接受联共抗日的要求。至12月26日，前后历时两周，西安事变圆满解决。这为第二次国共合作，开展全国全面抗日战争奠定了基础。正是由于孔祥熙等人的极力斡旋，才能在国内稳定的基础上，协调各方，在全国范围内形成了抗日问题的共识，对其后抗战统一战线的达成起到了积极作用，孔氏才华在处理事变中得到淋漓尽致的发挥，这位善于理财的专家其实不乏政治家的头脑，西安事变的和平解决就是最好的注脚。