洪都之战后，朱元璋与陈友谅将战火烧到了鄱阳湖边，元末两大枭雄展开了一次战略性对决。

朱元璋的大军由松门进入鄱阳湖，他或许已经知道此战将会非常激烈，因此对诸将说了一番慷慨激昂的话：

两军相斗勇者胜，陈友谅久围洪都，今闻我师至而退兵迎战，其势必死斗，诸公当尽力，有进无退，剪灭此虏，正在今日！

除了鼓舞士气，在装备方面，此次朱元璋也做了充分准备：“衣甲、铠仗、旗帜、火炮、火铳、火箭、火蒺藜、大小火枪、大小将军筒、大小铁炮、神机箭，及以芦苇作圈，围五尺，长七尺，糊以纸布，丝麻缠之，内貯火药、捻子及诸火器，名曰‘没奈何’。”

在军队部署上，徐达、常遇春为前锋，廖永忠、俞通海分别为左、右翼，“余船列帮而进”。为了便于指挥，朱元璋比上次亲征江州时更为严格，规定“昼则视旗帜，夜则视灯笼；远则听信炮，近则听金鼓”。除了朱元璋所乘“美”字船居中，他以翱、翔二船为左、右副，以风斗快船为前导，其余大小船只相继而进，朱元璋方面水军“旌旗蔽日，金鼓震天，帆幔遮水，衣甲耀日，遥列数百里”，深入湖口，进至左蠡。在这里，他们与陈友谅的大军遭遇，双方旋即开战。

朱元璋见到陈友谅战船首尾相连，知道这种做法不利于大军进退，于是分舟师为十一队（一说为“十二屯”），火器、弓弩依次列阵，要求诸将接近汉军战船后先发射火器，再发射弓弩，最后才短兵相接。七月二十一日，双方正式于康郎山交战。朱元璋命徐达、常遇春、廖永忠等进兵，“突入虏阵”，双方陷入混战。由于朱元璋方面的战船为白色，陈友谅方面的战船为红色，鄱阳湖上“惟以白、红分两军”。陈友谅方面的战船虽然比朱元璋方面的巨大，但朱元璋方面的战船更为坚固。因此第一天的战斗一开始，朱元璋方面占据了一定的优势，徐达身先诸将，击败了汉军前军，杀一千五百人，夺取了一艘汉军大船，朱元璋方面军威大振。于是俞通海继续乘风发射火炮，成功焚毁汉军战船二十余艘，“烟焰障天，咫尺不能辨，声震山谷，军浮水面，波浪漂没”。然而，朱元璋方面也损失了七艘战船，指挥韩成、元帅宋贵和兆先等阵亡。

此后，局势突然开始向不利于朱元璋的方向发展。徐达“抟战不已，火延及达舟，敌遂乘之，达扑火更战”，形势非常危急。朱元璋立即派船援助徐达，才将汉军击退。正在此时，陈友谅手下猛将张定边发现了刚好搁浅的朱元璋战船，加之此时朱元璋身边防御力量薄弱，于是决定擒贼先擒王，“奋前欲犯上舟”。朱元璋的战船因为搁浅，无法躲避，只能与张定边方面展开近战，局势危险到了极点。在此千钧一发的时刻，常遇春及时赶到，一箭射中张定边，终于迫使张定边退走。此时，俞通海也赶回朱元璋身边，“舟骤进水涌，上舟遂脱”。

朱元璋脱险后，廖永忠立即开始追击张定边，“定边走，身被百余矢，士卒多死伤”，失去了威胁朱元璋的能力。随后，常遇春的战船也遭遇搁浅，朱元璋再度率战船前去救援。这时一艘战败的战船从上游漂下，将常遇春的战船从险境中撞了出来。到了当天日暮时分，朱元璋方面诸将都有退意，但朱元璋知道此时退却必然导致溃败，因此集合诸将，“申明约束，喻以死生利害”，稳定了军心，诸将都表示愿意死战。

随后，朱元璋对部属进行了调整，第一天作战中受创较重的徐达奉命返回应天防守。在七月二十一日的大战中，“百里之内，水色尽赤，焚溺死者动一二万，流尸如蚁，满望无际”，双方都没有占到明显的优势，这也注定了次日的战斗会更为激烈。

七月二十二日，一切又仿佛昨天战况的重演，朱元璋方面一开始即令“诸军奋击敌舟，敌不能当，杀溺死者无算”。但很快，局势再度发生逆转。龙江—龙湾之战中归降朱元璋的赵普胜旧将张志雄的战船被汉军战船团团困住，张志雄无法脱身，最后自刎而死。与此同时，朱元璋方面丁普郎、余昶、陈弼、徐公辅等将领也都战死，汉军连舟而来，准备乘胜进击。眼看朱元璋就要遭遇惨败，恰在此时，鄱阳湖上刮起了东北风，朱元璋抓住这个机会，决定发动火攻。“上命以七舟载荻苇，置火药其中，束草为人，饰以甲胄，各持兵戟若斗敌者。令敢死士操之，备走舸于后，将迫敌舟，乘风纵火，风急火烈。须臾，抵敌舟，其水寨舟数百艘悉被燔，烟焰涨天，湖水尽赤，死者大半”。陈友谅之弟五王陈友仁、陈友贵、平章陈普略等人全都死于这次火攻。朱元璋方面乘胜大举进攻，斩首两千余级，取得了第二天战斗的胜利。

七月二十二日大战后，双方在二十三日都停下来休整，陈友谅方面固然是因为损失惨重，一时夺气；朱元璋方面虽然取胜，但将领阵亡甚多，也需要缓下来。因此，七月二十三日双方都没有采取敌对行动，朱元璋遣使陈友谅处，致祭死于自己火攻的五王陈友仁，陈友谅方面也以礼遣回朱元璋的使者。

经过一天短暂的休战，七月二十四日，双方“复联舟大战”。朱元璋抓住汉军战船巨大、不利运转的弱点，对它们环而攻之。俞通海、廖永忠、张兴祖、赵庸等人更是驾着六艘战船深入汉军船阵搏击。朱元璋方面见六艘战船很快没了踪影，以为他们已经全数覆没，谁知这六艘船又突然“旋绕敌船而出”。朱元璋方面看见六舟尚存，士气大振，全军“勇气愈倍，合战益力，呼声动天地，波涛起立，日为之晦”。双方自辰时战至午时，朱元璋方面取得了胜利，“敌兵大败，弃旗、鼓、器仗浮蔽湖面，友谅遂夺气”。

双方四天之内凡三战，朱元璋方面虽然取得了胜利，但双方战损都非常严重，接下来怎么行动，对双方战略眼光都是一个很大的考验。陈友谅方面，其手下张定边认为既然作战不利，希望能保护陈友谅退保鞋山，但通路已经被朱元璋截断，陈友谅方面只能“敛舟自守”，一时不敢轻举妄动。朱元璋方面则屯兵柴棚，距离汉军五里，继续阻断其退往鞋山的通路。朱元璋此时也面临是乘胜继续进攻还是见好就收的选择。朱元璋手下诸将都建议退军让士卒得以休整，从这点也能看出，经过三场战斗，朱元璋方面虽然取胜，但实际并没占到太大便宜。朱元璋虽然认为这样做有故意示弱之感，但众意难违，只得乘夜偷越浅滩，退至两军最初相遇的左蠡。陈友谅也跟随朱军进至潴矶，两军在此再度展开相持。

此时，朱元璋控制住了湖口，汉军成功退往鞋山，朱军占住水路优势，屯战船于上游，凭借湍急的水流牢牢控扼湖口，占住先机。陈友谅方面知道自己地利不如朱元璋，于是坚决不出湖口，双方就这样相持到了八月下旬。

在这相对漫长的相持过程中，朱元璋知道战局不宜久拖不决，为了促使陈友谅出战，他在七月底给陈友谅写了一封信。在信中，朱元璋讽刺陈友谅：

公失此计，乃先与我为仇。我是以破公江州，遂蹂蕲、黄、汉、沔之地，因举龙兴十一郡奄为我有。今又不悔，复启兵端，既困于洪都，两败于康山，杀其弟侄，残其兵将，损数万之命，无尺寸之功，此逆天理悖人心之所致也。公乘尾大不掉之舟，顿兵敝甲，与吾相持，以公平日之狂暴，正当亲决一战，何徐徐随后，若听吾指挥者，无乃非丈夫乎？公早决之。

陈友谅看完书信，果然大怒，不仅扣留了朱元璋的使者，更下令将寨中俘获的朱元璋士兵全数杀害。朱元璋知道后则反其道而行之，下令保护并医治俘获的陈友谅方面的士兵，争取动摇对方的军心。然而陈友谅虽然愤怒，仍旧从战局考虑，并没有出战。于是朱元璋决定写再写一封信进一步激怒陈友谅。这次，朱元璋在信中说：

昨兵船对泊潴矶，尝遣使赍记事往，不睹使回，公度量何浅浅哉？大丈夫谋天下，何有深仇？夫辛卯以来，天下豪杰纷然并起，迩来中原，英雄兴问罪之师，挟天子令诸侯，于是淫虐之徒，一扫而亡。公之湘阴，刘亦惧而往，此公腹心人也，部下将自此往矣，江淮英雄，惟存吾与公耳，何乃自相吞并？公今战亡弟侄，首将又何怒焉？公之土地，吾已得之，纵力驱残兵来死城下，不可再得也。设使公侥幸逃还，亦宜修德，勿作欺人之寇，却帝名而待真主。不然，丧家灭姓，悔之晚矣！

八月二十六日，进退失据的陈友谅终于不得不谋求突破湖口，退回武昌。汉军进至泾江口，朱军继续扼守湖口东岸。对于汉军的困兽之斗，本身损失已经颇为严重的朱军本来应该是无力阻挡的，此时却忽然西风大作，汉军在湖口无处驻泊，顺流漂流而下，形势突然变化。朱元璋从身边的都督佥事仇成口中知道了陈友谅所乘之船，决定抓住突现的战机，给予汉军致命一击。

朱元璋亲自登上所乘“美”字号战船的船头宣布：“将士勿动！”接着又向天祈祷：“黎民被难数十年，吾今除暴解纷，实天祐之。克此奸雄，四方宁息，汝等士卒俱令富贵。今当尽心，以报天意！”随即拔剑命令：“交锋之际，擅离信地、不用心者，斩！”朱元璋随即命令钉上战船水门平基，撤掉上下木梯，利用西风大作，以必死的决心向汉军发起进攻。进至距离汉军红船大约三百步时，朱元璋方面的白船“箭铳、将军筒、标叉俱发如雨。红船将士（汉军）无所躲避，仅以板牌遮身，或伏匿或趋走，无出视者，白船径过矣”。此时，朱元璋又让常遇春、康茂才率火船对汉军再度发起进攻，终于彻底击溃汉军，“红船将士望之，如山崩”，“敌兵奔溃”。陈友谅知道汉军已不能支撑，将头从箭窗中伸出想呼唤跟从船只，谁知朱元璋军的白船已经到达，箭铳一齐发射，陈友谅左侧太阳穴中箭，死于舟中，于是一切都结束了。

朱元璋很快就从汉军降卒那里得知了陈友谅的死讯，不禁大为兴奋，传令乘胜追击，同时不要妄杀陈氏将士。次日，陈友谅手下平章陈荣、参政鲁某、枢密使李才、小捨命、副枢王某、佥院贾某及指挥以下，纷纷率船归顺朱元璋，足有五万余人。只有太尉张定边、杨丞相、韩副枢乘夜以小船，偷偷载着陈友谅的尸体及其子陈理退回武昌，朱元璋追之不及。张定边拥立陈理在武昌继承帝位，改元德寿，但时人都知道，陈汉政权已经是苟延残喘，被朱元璋消灭已经只是时间问题了。

九月初六日，朱元璋班师回到应天，对诸将论功行赏。廖永忠因为在鄱阳湖决战中的杰出表现得到了朱元璋的特别嘉奖，御书“功超群将，智迈诸师”二牌立于廖永忠门首。九月十六日，朱元璋留下李善长、邓愈守卫应天，再度亲率大军征讨武昌，发动了彻底消灭陈汉政权的战争。